Engagé sur L’arriviste d’Alexander Payne durant ses études à la Texas Christian University, Chris Klein remporte dans ce premier rôle professionnel une citation au Chicago Film Critics Award. Deux mois après ce succès critique, il « éclate » dans American Pie, où le rôle d’Oz le consacre auprès du public juvénile. American Pie 2 lui vaudra une citation de la Chicago Film Critics Association (Meilleur Espoir) et deux citations au Choice Awards et sera rapidement suivi d’un nouveau succès personnel : Un Été Sur Terre, pour lequel il obtiendra face à Leelee Sobieski le Young Hollywood Award de la «Superstar de Demain».pagebreakDepuis, sa carrière s’est enrichie de titres aussi divers que : Nous étions soldats de Randall Wallace, Rollerball de John McTiernan, Just friends de Roger Kumble, The united states of Leland de Matthew Ryan Hoge, avec Kevin Spacey, Ryan Gosling et Don Cheadle, etc. Chris Klein a tenu en outre des rôles suivis dans des séries comme Welcome to the Captain et Wilfred, avec Elijah Wood.En 2012, c'est au casting de American Pie 4 que l'acteur fait son retour.